肿瘤铁死亡相关靶标预后思路及FerrDB实操 -05-18 年5月美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提大学医学院SenadDivanovic于CellMetbolism发表文章PKM2-dependentmetabolicskewingofhepaticTh17cellsregulatespathogenesisofnon-alcoholicfattyliverdisease其研究发现肝脏微环境导致了不同的炎症细胞亚群，这些细胞亚群优先利用糖酵解途径来减轻组织炎症并促进炎症的发展。 肥胖是一个一级公共健康问题，是发展为慢性疾病的主要危险因素，包括非酒精性脂肪性肝病(NALFD)。非酒精性脂肪性肝病是世界上最常见的慢性肝病其致病机理尚不明确。。例如，T细胞有助于肥胖相关疾病的发病机制，因为缺乏T细胞的小鼠易受饮食诱导的体重增加的影响，但免受葡萄糖代谢障碍和脂肪性肝炎的影响。此外，肥胖会促进外周Th17细胞扩增，并与Th17细胞浸润至脂肪组织和肝脏有关。同样，在肥胖扩增编程抑制的背景下激活白介素-17A/白介素-17受体A(白介素-17RA)信号轴多种实验模型，包括一个新的、更像人类的NAFLD实验模型。此外，与IL-17轴相关基因相关的SNPs分别与人类肝胆疾病和非酒精性脂肪性肝病相关。Th17细胞是多种炎症性疾病发病的主要元凶，包括克罗恩病(CD)、实验性脑脊髓炎和心血管疾病。Th17细胞的可塑性对其异质性表型和可变效应子功能有很大贡献。 图1：肥胖促进不同肝脏Th17细胞亚群的积聚 具体而言，在上述疾病状态下，非特异性转录和代谢信号伴有表达的炎症标记物(如CXCR3、IL-17A、IFNg和CCL5)和降低的IL-10表达将致病Th17与常规Th17细胞区分开来。正如我们和其他人所显示的，细胞内在代谢途径的改变在调节Th17细胞炎症潜势AlanDil-17反应中起着重要作用。在目前的研究中，我们证明了脂肪变性肝脏微环境有利于在人类和多种非酒精性脂肪性肝病小鼠实验模型中产生与疾病发病机制相关的炎症性肝炎病毒xcr3+Th17(IHS17)细胞的独特群体。饮食驱动的肝脏微环境的改变对CXCR3激活血糖和肝细胞生成的肝脏传导至关重要。采用肝17细胞转移，但不是常规肝CXCR3Th17(chTh17)细胞足以加速和加剧细胞凋亡。从机制上来说，与Th17细胞相比，Th17细胞表现出炎症和代谢基因的增强表达以及溶解能力的增加，这与嗜铬细胞在体内的遗传肿瘤区域、代谢和炎症基因有关。CXCR3-cxcl9/10轴和ihTh17糖酵解途径的调节分别通过2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)和/或丙酮酸激酶M2(PKM2)的全特异性基因缺失来实现，并分别达到严格的严重程度。因此，我们的数据证明了17个细胞代表了肝脏17个细胞的子集，不同于其他致病细胞，它们在驱动白血病的发病机制中起着重要作用。 图2：ihTh17细胞加剧非酒精性脂肪肝的发病机制 这里，我们表明肝脏微环境部分通过改变肝脏Th17细胞特征来促进非酒精性脂肪肝的进展。具体来说，我们展示了与肥胖相关的系统化学和分子生物学有利于17细胞发育和部分细胞代谢和基因学。从机理上来说，我们的发现表明，ihTh17相关的非酒精性脂肪性肝病进展与XCxCr3-cxcl9/10轴的过度激活以及独特的代谢和炎症特征相关联，在小鼠和人类中，这种关联足以加速和延迟慢性肝病的发生。饮食诱导的肝脏Th17细胞数据集与以前发表的基因表达数据进行比较，证实了先前鉴定的炎症细胞表型(如Cxcr3、Ccl5、Ifng、Tigit和Stat4)。ihTh17细胞中这些独特表达的基因与包括非酒精性脂肪肝在内的多种肝病相关，这表明ihTh17细胞的偏斜发育可能在非酒精性脂肪肝的进展中起着关键的致病作用。进一步比较外周血和组织中Th17细胞表面标记和基因表达谱的研究可能有助于理解和可能预测非酒精性脂肪性肝病的发展和表达。 细胞可塑性和功能依赖于微环境。我们发现肝微环境是ihTh17细胞肝积累的关键驱动因素。微生物菌群紊乱是肥胖的一个标志，已知会塑造Th17细胞的极化。无菌小鼠缺乏肠道Th17细胞，且不受肥胖及其后遗症的影响。我们和其他人已经证明了微生物组在NAFLD发病过程中发挥着重要作用。具体来说，由节段丝状菌(SFB)诱导的系统性IL-17可放大系统性炎症、病理生理后果，并加重肥胖患者的NAFLD。在我们的NAFLD模型中，饮食诱导的肠道损伤和生态失调的组合可能有利于更炎症性的17细胞表型。这与最近的研究结果一致，表明致病性菌群的定殖促进了Th17细胞的高度可塑性、促炎症细胞因子的产生，以及向有氧糖酵解和氧化磷酸化的代谢倾向。相比之下，共生菌群促进的Th17细胞限制促炎性细胞因子的产生，并表现出静止记忆细胞的代谢特征。因此，肥胖相关微生物组在塑造肝脏微环境和ihTh17细胞发育、肝脏增生和NAFLD发病机制中的作用有待进一步研究。 图3：肥胖的肝脏环境有利于CXCR3轴的激活并促进ihTh17细胞的再生 幼稚T细胞的激活迅速诱导CXCR3的表达。CXCR3也在致病性Th17、Th1、效应性CD8+T细胞和巨噬细胞上表达。CXCR3通过CXCL9、CXCL10和CXCL11感知激活，促进T细胞向炎症部位迁移。我们的数据表明，通过CXCR3-CXCL9/10轴，肝脏脂肪变性微环境有助于肝ihTh17细胞的产生。在我们的非酒精性脂肪性肝病模型中，肝星状细胞表达CXCR3是其肝脏致病功能的关键。与我们的数据一致，CXCR3和CXCL10小鼠可免受蛋氨酸-胆碱缺乏饮食诱导的肝炎，并且它们显示CD4+IL-17A+和CD4+IFng+细胞和巨噬细胞的肝累积减少。在我们的小鼠肥胖模型中，CXCL9和CXCL10是最显著表达的肝T细胞趋化因子，并且先于ihTh17细胞的产生。事实上，CXCL10的表达在12周的无菌饮食喂养后保持不变，这表明CXCL10可能在ihTh17细胞的产生中起着重要作用。然而，CXCL9/CXCL10诱导的机制和脂肪变性肝脏内的细胞来源仍不清楚。肝细胞中甘油三酯的积累被认为是趋化因子产生的核心驱动因素。因此，无论是脂肪变性肝细胞还是肝脏常驻非实质细胞(如星状细胞、枯否细胞等)。)是CXCL9/10的细胞来源尚待确定。 图4：炎症分离因子17细胞抑制因子增加溶解能力 总之，我们的结果表明存在一种独特的肝脏Th17细胞致病亚群，此处称为炎症性肝炎Th17(IHS17)细胞。我们的发现表明，ihTh17细胞是复杂病因的重要组成部分。因此，更好地理解细胞和分子机制有助于IHS17细胞、CXCR3通路激活、代谢变化和/或IL-17轴推动的NAFLD的发展，并使这些细胞与免疫和病理以及非免疫传递细胞相互作用。 原文链接：
