美国肝病学会肝细胞癌治疗指南

发布时间:2022-6-24

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年美国肝病学会(AASLD)制订了新的肝细胞癌(HCC)治疗指南。采用GRADE系统(表1),对所采纳的98篇文献进行了多重系统评价。该指南侧重于临床,对医务人员关心的主要10个关键问题给出建议。

本指南由一组AASLD专家与一个独立的研究小组合作,综合现有的证据,结合对文献系统的审查,先根据精确性、直观性、一致性和偏倚风险,将证据质量评定为高、中、低或极低,平衡了各种利害关系,患者的价值观和偏好,以及其他临床因素。同时考量该建议的可行性,在此基础上,编写生成推荐意见。这些推荐意见的推荐强度分为强推荐(适用于大多数变异小的患者)或标准推荐(适用于大多数患者)。另外在推荐意见中增加了技术评论,以帮助协调推荐意见的水平和证据质量。对于缺乏间接证据的关键问题,在每项推荐意见后对相关研究进行了总结和展望。

1

肝硬化患者是否应该接受HCC的相关监测?如果是,哪种监测方式最好?

1.1 推荐意见

(1)对肝硬化患者进行HCC监测,因其可提高总体生存率。(证据质量:中;推荐强度:强)

(2)每6个月进行超声(US)监测,AFP监测无严格要求。(证据质量:低;推荐强度:有条件)

(3)肝功能Child-PughC级肝硬化患者因预期生存率低,故建议非待移植的患者无须监测。(证据质量:低;推荐强度:有条件)

1.2 技术评论

(1)尚不能确定哪种监测方法可以更好地提高生存率,是单独应用US,还是联合应用US+AFP检测。

(2)监测的最佳时间间隔为4~8个月。

(3)基于病因学或风险分层模型的新监测策略目前尚无推荐。

1.3 背景

旧指南对慢性乙型肝炎合并肝硬化人群进行了总结,没有涉及慢性丙型肝炎或脂肪肝引起的肝硬化人群。监测AFP等生物标志物是否能提高生存率尚不确定。

1.4 证据和理由

证据来自对最近一项监测数据的系统评价,监测手段为US和AFP。包含了38个评估监测的观察性队列研究。接受监测组相对于未接受监测组其3年生存率提高。同时,监测发现早期HCC的数量增加。另外,监测组治疗效果明显优于未监测组。

1.5 进一步研究

需设计更好的、更加合理的单一US与US+AFP作为监测手段的对照研究。除综合评估US的特点外,还要结合US医师的依赖性和可靠性。除AFP外,其他的血清生物标志物如:脱-γ-羧基凝血酶原、甲胎蛋白异质体以及另外一些新的标志物要考虑纳入。

2

肝硬化合并疑似HCC的成人患者是否应接受CT或MRI的诊断评估?

2.1 推荐意见

可采用CT或MRI诊断HCC,两者诊断准确度相似。(证据质量:CT比MRI低;推荐强度:强)

2.2 技术评论

(1)除考虑诊断准确性外,还需考虑医疗机构条件、医生技术能力、检查所耗时间、费用、安全性、患者个人因素等。

(2)MRI相比CT的技术复杂性更高,如无专业知识,尚不推荐普遍采用MRI检查。

2.3 背景

与其他大多数恶性肿瘤不同,HCC的影像学诊断是较为可靠的,但对于使用哪种影像学诊断技术,尚没有达成共识。造影剂推荐使用钆基化合物:钆塞酸二钠。

2.4 证据和理由(表2)

使用造影剂后MRI的总体敏感度高于CT,特异度无明显差异。>2cm的病变中MRI和CT总体敏感度相似,而MRI特异度更高。对于1~2cm的病变二者敏感度和特异度无明显差异。<1cm的病变MRI敏感度显著高于CT,特异度在一个趋势水平上;但在证据质量等综合因素影响下,还不足以推荐MRI取代CT。

2.5 进一步研究

超声造影作为一种检查手段需要进一步研究。另外,一项正在进行的美国多中心试验研究已经在北美临床试验中心注册(NCT01082224)。该试验结果有望进一步阐明哪种技术将是最优的选择。

3

肝硬化患者肝脏结节性质不确定时,采用活组织检查,或者反复影像学检查,还是多种影像学检查?

3.1 推荐意见

(1)对于性质不确定的肝脏结节可有多种选择:包括影像学检查追踪随访、使用其他造影剂或者替代影像学检查方法、活组织检查,但无法推荐哪种方法更优。(证据质量:极低;推荐强度:有条件)

(2)不推荐对于每一个未明确性质的肝脏结节进行常规活组织检查。(证据质量:极低;推荐强度:有条件)

3.2 技术评论

(1)通过活组织检查有可能得到及时诊断从而影响治疗决策,但有出血和肿瘤种植的风险。检查结果阴性有可能是未能取到代表性组织。

(2)据美国放射学会的肝脏影像学报告和数据系统(LI-RADS)、器官获取和移植网络(OPTN)以及之前的AASLD指南,对于直径≥1cm的HCC已经制订了严格的影像学标准。典型表现为动脉期显著增强,静脉期强化不及周边肝组织,延迟期持续消退。但<1cm的病灶不适用。

3.3 背景 

AASLD过去推荐US监测下的活组织检查,但活组织检查有各种局限性,不是符合所有病例的最佳策略。如何以最佳方式处理一个未明确性质的肝脏结节目前还存在争议。

3.4 证据和理由(表2)

其采用了最新的HCC影像学表现系统评价数据用于研究该问题。对于所有未明确性质的肝脏结节建议对大多数直径≤2cm肝脏结节患者进行影像学检查随访,活组织检查仅用于结节直径1~2cm、动脉期增强的患者。

未明确性质的肝脏小结节并非都不是恶性的,需要采取风险分层策略,不确定的结节也需要进一步评估。其他的诊断方法包括影像学检查随访、使用不同造影剂进行影像学检查,或转诊到专科中心。

3.5 进一步研究

下一步研究目标是标准化、规范化;并能独立验证预后,更精确地预测病变进展。

4

Child-PughA级肝硬化合并早期HCC患者(T1或T2期)是否应接受切除或LRT?

4.1 推荐意见

手术切除优于射频消融(RFA)。(证据质量:中;推荐强度:有条件)

4.2 技术评论

(1)尽管间接证据支持手术切除,但尚无手术切除对比其他类型LRT的直接对照研究。

(2)可切除性的定义在不同的研究或临床实践中并不一致,不仅考虑纯技术角度定义的可切除,还要考虑患者的相关因素。

(3)T1和T2期HCC包括从<1cm至5cm的肿瘤,治疗效果取决于肿瘤大小、数目和位置。位置有利的较小(<2.5cm)单个肿瘤接受外科手术或消融治疗,可获得同样满意效果。肿瘤超过2.5~3cm、多发、邻近大血管或胆道可能导致有限的消融治疗选择。两叶或位于中心的多发肿瘤可能无法接受手术切除。

(4)对RFA和手术切除进行比较的随机试验主要在东亚患者中进行。尚不清楚东西方人群统计学差异对不同治疗转归的影响。

4.3 背景

肝硬化是HCC的主要风险因素之一,如何选择合适的治疗措施不仅取决于肿瘤分期,还取决于肝脏储备功能和门静脉高压程度。除了外科手术切除外,可选择的治疗措施包括RFA、微波、化疗及冷冻消融术。缺乏明确的、公认的手术切除标准限制了相关研究的数据分析正确性,导致在对可切除肿瘤手术方式的对比研究中,出现了有偏倚的分析和结论。

4.4 证据和理由

证据涵盖了一项合并Child-PughA/B级肝硬化早期HCC患者治疗过程中所进行的系统评价。有3个随机分组对比了RFA与肝切除术疗效,其中2个低偏倚风险的临床研究表明,肝切除比RFA对整体生存率的影响更大,患者的生存率得到了提高。不论研究是否包含可能存在的偏倚,2年无事件生存率和局部进展生存率都更倾向于手术切除。但这些系统评价数据涉及的治疗方法并不全面,而且纳入患者总数太少,无法得出确切的结论。比较确定的是,与RFA相比,手术切除并发症发生率更高;病灶的大小是预后较差的一个危险因素。

4.5 进一步研究

立体定向放射治疗和微波消融等疗效仍不明确。此外,目前缺乏血管栓塞术(TACE和TARE)与手术切除术或消融术系统的对比。

5

已切除或消融成功的肝硬化合并HCC患者是否应该接受辅助治疗?

5.1 推荐意见 

不推荐常规进行辅助治疗。(证据质量:低;推荐强度:有条件)

5.2 技术评论

(1)实体肿瘤评价标准(mRECIST)是评估HCC患者放射治疗和LRT最常用的疗效标准。

(2)手术切除或消融后的复发风险与手术时肿瘤的特征有关,如大小、分化程度以及是否存在淋巴血管侵犯。

5.3 背景 

鉴于HCC的生物学特性,截至目前大多数被研究的辅助药物都不能在相关临床试验中证明其可以提高任何阶段HCC患者生存率。在评估的药物中,只有索拉非尼被证明能够提高晚期HCC患者的生存率,但在随机研究中其最终未表现对HCC化疗后疾病转归有所改善。

5.4 证据和理由 

证据是对HCC治疗后的辅助治疗进行了一系列系统评价。包含辅助干扰素治疗、辅助化疗、体内放疗、乙酰肝素酶抑制剂PI-88、细胞毒化疗方案等。相关RCT研究提示,辅助治疗并不能提高晚期HCC患者生存率。

5.5 进一步研究 

需要开发新的高效化疗药物治疗晚期HCC或用于HCC的辅助治疗。此外,通过抗HCV治疗来预防HCC和通过他汀类药物治疗HBV患者减低罹患HCC的机制需要进一步研究。

6

是否应对待移植和T1期HCC的肝硬化患者进行治疗或观察?

6.1 推荐意见 

建议进行影像学检查随访。(证据质量:极低;推荐强度:有条件)

6.2 技术评论

(1)适用于那些已经被列入肝移植等待名单的患者,将来的分配政策修订可能会影响这一推荐意见。

(2)选择影像学随访观察,而不是选择治疗,取决于多种因素:患者偏好、移植等待时间、肿瘤生长速度、肝脏失代偿程度和AFP水平。

6.3 背景 

根据美国目前的肝脏分配政策,如果T1期病灶采取LRT后,进展到T2期可能性小,这样就无法增加此部分患者接受肝移植的优先级。

6.4 证据和理由 

系统评价发现,T1期HCC患者在等待肝移植时仅行观察是可接受的,但AFP>500或肿瘤增长迅速的患者需要接受LRT。

6.5 进一步研究 

进行多中心的纵向队列研究和对一些不良生物行为进行预测,对T1期HCC患者采用何种治疗决策是有益的。

7

待肝移植中肝硬化合并HCC的T2期患者是否应该接受过渡性治疗?

7.1 推荐意见

(1)可进行过渡性治疗,以延缓疾病进展,避免等待过程中因病情进展而退出。(证据质量:极低;推荐强度:有条件)

(2)不推荐单一的治疗形式。(证据质量:极低;推荐强度:有条件)

7.2 技术评论

(1)过渡性治疗的定义为应用各种LRT,如TACE、钇90放疗、消融治疗或联合不同类型的LRT(如TACE+消融)。其目的是诱发肿瘤死亡和防止肿瘤进展至超出米兰标准。

(2)进行过渡性治疗时要考虑LRT导致的肝功能失代偿风险。

(3)2002年2月以来,美国符合米兰标准的HCC患者采用MELD多点分配系统进行肝移植。虽然T2期患者仍能继续接受肝移植,但政策上的多项改变,再加之等待时间不断增加,均对减少肝移植的治疗产生影响。

(4)肝移植的实施可能因地理位置、器官获取方式的不同(活体肝或尸体肝)而有所不同。

(5)根据MELD进行分配,目前在世界范围内并无针对HCC具有额外优先级的MELD分配系统。

7.3 背景 

过渡性治疗主要目的是在等待肝移植的同时尽量减少HCC进展的风险。在等待肝移植的同时保持肿瘤不超过T2期是患者继续获得肝移植机会的唯一途径。

7.4 证据和理由 

包括一项新的系统评价,研究对象均为等待肝移植并在移植前接受过LRT或肿瘤降期治疗的患者。有18个对比研究报告了有意义的结果,所有接受LRT的患者肿瘤进展较缓,退出治疗的情况也有减少。患者是否能接受肝移植主要是取决于他们预期的等待时间、肝功能程度,等待超6个月以上的患者可考虑LRT。

7.5 进一步研究

 

根据mRECIST标准,在移植前影像学检查评估可以帮助描述LRT的潜在益处。生物标志物数据的加入有助于了解HCC患者对LRT的反应。

8

等待肝移植中超出米兰标准的肝硬化合并HCC的T3期患者是否需肿瘤降期至符合米兰标准再行肝移植?

8.1 推荐意见 

超出米兰标准的肝硬化合并HCC的T3期患者需肿瘤降期至符合米兰标准,再考虑肝移植。(证据质量:极低;推荐强度:有条件)

8.2 技术评论

(1)以肿瘤降期为目的的靶向治疗尚无明确的数据。

(2)对于由T3期降期至T2期符合米兰标准的患者,或者T3期患者,MELD评分可作为评价系统,且在未来可能会修订器官分配政策。

(3)肿瘤降期治疗后,没有标准的和一致同意的最佳肝移植时期。

(4)尽管一些研究将降期定义为影像学检查显示肿瘤完全消失,但许多研究则定义为肿瘤负荷降到符合米兰标准。也有研究采用组织病理学来说明肿瘤降期成功,但这对患者选择没有帮助。

8.3 背景

 

肿瘤降期的定义是通过LRT将肿瘤负荷降至一定标准,最常用的仍然是米兰标准。此外,一些学者还建议除肿瘤大小和数量外,还应在肿瘤降期

成功的标准中加入肿瘤标志物。

8.4 证据和理由 

一项新的系统评价总共调查了24个有关肿瘤降期治疗和肝移植的研究结果,提示经过降期治疗的患者相对于非降期治疗组,5年生存期有显著性差异。美国另一项非随机对照研究中,50例患者在移植前接受了LRT,有12例在接受移植时,从T3期成功降至T2期。另一项对照研究来自亚洲,共有51例T3期患者成功通过放射治疗肿瘤降期至米兰标准内。其他大部分研究属于非对照试验。在21项非对照研究中,有14项研究发现接受综合治疗的患者复发率最低。

8.5 进一步研究 

确定术后预后的变量,以及降低分期和移植之间的最佳等待时间是未来研究的关键。为使分析标准化,很多变量都要考虑,才能确定移植前降期的有效性。包括患者的病例统计资料;治疗中心特征(容纳患者的能力、等待移植的时间);肿瘤特征(如BCLC分期);治疗细节以及移植后的细节(如复发和存活时间)。

9

不适合手术切除或肝移植的肝硬化合并HCC患者(T2或T3期,无血管侵犯),应行TACE、TARE还是体外放疗?

9.1 推荐意见

(1)局部治疗优于不治疗。(证据质量:TACE,中;肝动脉栓塞,极低;TARE,极低;体外照射,极低;推荐强度:强)

(2)不推荐哪种LRT方法更优。(证据质量:极低;推荐强度:有条件)

9.2 技术评论

(1)肝功能评分Child-PughA级和经过筛选的B级患者采用LRT是有数据支持的,但是Child-PughC级或者一般状况差的患者尚无足够证据,需要权衡利弊。

(2)目前TARE和体外放射治疗的结果令人鼓舞,但不足以提出建议推荐。

(3)RFA是用于无法切除的T2期HCC患者的另外一种治疗策略,但要视肿瘤大小、部位和数目而定。

9.3 背景 

无论是作为肝移植前的过渡性治疗,还是作为一种延长不适合手术切除、不能进行肝移植的HCC患者生存期的推荐治疗方法,TACE和肝动脉栓塞都被广泛应用。近年来,随着技术进步,治疗精确度提升,体外放射治疗和TARE也被用于HCC的治疗。

9.4 证据和理由

 

所用数据是基于现有的系统评价。一项荟萃分析发现了7个RCT,总共545例患者,将TACE确立为一种有效的针对不可切除的、多发结节的、伴有代偿期肝硬化的HCC患者的治疗策略。但对研究的整体病死率进行分析后,发现并没有显著的干预效果。另一项荟萃分析比较了药物洗脱珠-TACE和传统TACE治疗方法,在客观治疗反应与并发症方面二者无差别。一项2015年发表的来自中国的荟萃分析(19个符合纳入标准的RCT包括1948例患者)将TACE联合经皮穿刺无水乙醇注射(percutaneousethanolinjection,PEI)与单独使用TACE的治疗效果进行了比较,研究发现TACE联合PEI治疗的患者在1、2年生存期及局部肿瘤应答率和AFP水平下降这3个方面均有获益,患者从该联合治疗中获益最多的是对肝脏功能的保护。还有一项荟萃分析对单独使用TACE与TACE联合体外放射治疗作了相关比较,其中包括11个RCT和25个综合研究。这项分析表明与肿瘤局部控制相比,联合治疗在治疗后1、2、3和5年总体生存期上有明显获益,但RFA或PEI是否与TACE联合体外放射治疗具有相同的疗效目前仍不清楚。

9.5 进一步研究 

希望不久的将来还有研究能对TARE和体外放射疗法的疗效作进一步探索。在确定治疗效果的过程中,需要重点确定哪些患者的特征(如肿瘤的数量、位置、大小,潜在的肝脏疾病和肝功能水平)是影响疗效最重要的指标。自身因素也可能决定哪些患者受益于TACE或TARE联合消融治疗,以及应该采用哪种消融方式。

10

Child-PughA/B级肝硬化合并晚期HCC患者[伴大血管侵犯和(或)远处转移]应行全身治疗或LRT,还是不治疗?

10.1 推荐意见

 

对于Child-PughA级或优选的Child-PughB级合并晚期HCC患者[伴大血管侵犯和(或)远处转移],全身治疗优于无治疗。(证据质量:中;推荐强度:强)

10.2 技术评论

(1)因为没有足够的证据说明利益与损害之间的平衡关系,所以尚不能推荐全身治疗优于LRT。

(2)进展期HCC较为特殊,其治疗选择根据大血管侵犯和(或)肿瘤转移、肝硬化的程度以及患者体能状态,治疗类型的选择有所变化。当患者体能状态极差(或)晚期肝硬化时,不予治疗可能为最佳选择。

(3)根据现有的证据,尚不能确定LRT为治疗首选类型。

(4)大多数参与研究的肝硬化患者为Child-PughA级,但在混合性研究里包含部分Child-PughB级。

10.3 背景 

到目前为止,无论采用哪种治疗策略,晚期HCC预后仍然很差。其预后和治疗方式的选择通常取决于血管浸润和(或)肿瘤转移、潜在的肝硬化严重程度以及患者的一般状况。对于肿瘤转移,尤其是已经肝外转移的患者,并发大血管浸润通常会导致肿瘤的快速发展和疾病相关症状,这部分患者接受LRT,但并没有支持常规使用这些治疗方式的证据。

10.4 证据和理由 

一项涵盖了晚期HCC所有新的研究的评价系统中有15个研究,其中4个是RCT,另外11个是观察性研究。有1级证据的是一项关于索拉非尼与安慰剂的随机对照试验。索拉非尼在研究中显著改善了整个人群的中位总体生存期[索拉非尼组10.7个月,安慰剂组7.9个月;风险比(HR)=069,95%可信区间(95%CI):0.55~0.87],并呈现出改善疗效的趋势;对于伴有大血管浸润的患者,索拉非尼组生存期为8.1个月,安慰剂组为4.9个月(HR=0.68,95%CI:0.49~0.93);伴有肿瘤转移的患者,索拉非尼组生存期为8.9个月,安慰剂组为8.3个月(HR=0.85,95%CI:0.64~1.15)。类似地,在亚太地区的3期试验中,索拉非尼也显著改善了整个研究人群的中位总体生存期(索拉非尼组6.5个月,安慰剂组4.2个月;HR=0.68,95%CI:0.50~0.93),在伴有大血管浸润(HR=0.63,95%CI:0.39~1.03)和伴有肺或淋巴结转移(HR=0.82,95%CI:0.57~1.18)的患者中表现出正相关的趋势。有4项已发表的Ⅲ期随机试验对比了索拉非尼和其他靶向制剂(舒尼替、布利伐尼、利尼伐尼)或埃罗替尼、索拉非尼的组合。研究结果进一步表明索拉非尼治疗晚期HCC的益处;但没有任何已经发表的RCT严格评估了索拉非尼和LRT在治疗伴有大血管浸润或肿瘤转移的晚期HCC患者中的相对优势。

10.5 进一步研究 

鉴于晚期HCC患者的不良预后,采用索拉非尼和LRT联合治疗的临床研究仍在进行中。2个Ⅲ期试验对比了索拉非尼和放射性栓塞在治疗伴有大血管浸润的晚期HCC方面的生存优势(NCT01135056,NCT01482442)。此外,LRT(放疗、TACE和肝动脉灌注化疗)联合索拉非尼是否优于单独使用索拉非尼的相关研究正在进行Ⅲ期临床试验(NCT01730937,NCT01829035,NCT02774187和NCT01214343)。对于肿瘤转移患者,该研究试图通过随机的Ⅲ期试验来评估立体定向放射治疗在索拉非尼(RTOG1112)治疗晚期HCC(NCT01730937)患者过程中的协同作用。有关乐伐替尼或纳武单抗与索拉非尼治疗HCC疗效对比的Ⅲ期试验正在进行中,其目的是提高有肿瘤转移的晚期HCC患者存活率(NCT01761266和NCT02576509)。

引证本文:ZHANGH,ZHANGH,LIUL,etal.AnexcerptofAASLDguidelinesforthetreatmentofhepatocellularcarcinoma(2018)[J].JClinHepatol,2018,34(4):743-748.(inChinese)

张宏,张浩,刘丽,等.《2018年美国肝病学会肝细胞癌治疗指南》摘译[J].临床肝胆病杂志,2018,34(4):743-748.

编辑:葛俊

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