本文原载于《中华肝胆外科杂志》年第10期 根据肝移植注册系统年度报告，我国80％的肝移植病因是乙肝相关疾病。肝移植术后乙肝复发往往导致急性肝衰竭。因此预防乙肝复发对于肝移植患者术后长期生存至关重要。目前，乙肝免疫球蛋白(HBIG)联合核苷类抗病毒药物是预防乙肝复发的标准治疗。然而，此方案存在治疗费用高、诱导病毒变异、使用不便等问题。为此，我们探讨了通过乙肝疫苗接种诱导移植受者产生乙肝抗体(Anti．HBs)预防乙肝复发的可行性。 1．研究对象：选取年4月至年12月因乙肝相关疾病行肝移植手术的患者30例进行乙肝疫苗接种。纳入标准：(1)患者移植术后至少存活24个月；(2)肝功能正常或基本正常(指标升高程度不超过正常值2倍)；(3)乙肝无复发，即血清HBsAg(一)且HBV．DNA(一)；(4)接受接种时如果注射乙肝免疫球蛋白，体内抗体滴度调整在IU／L左右。30例中男性28例，女性2例，平均年龄53(39—69)岁。其中因急性肝功能衰竭行移植治疗者9例(男性7例，女性2例)；因肝硬化行移植治疗者21例(均为男性)。另外选择在门诊进行乙肝疫苗接种的健康人30例作为对照，男性25例，女性5例，平均年龄40(22～62)岁。 2．疫苗接种方案：肝移植受者每次皮下注射重组乙肝疫苗40ug(安在时20ug／支，葛兰素史克公司)，接种时间分别为移植术后0、1、2、3、6个月，共五次。对照组按照标准程序每次皮下注射乙肝疫苗20斗g，接种时间分别为0、1、6个月，共3次。 3．观察指标：每例接受乙肝疫苗接种者在初次接种后1、2、3、6、9、12个月检测Anti—HBs滴度。观察接种者能否产生Anti—HBs以及抗体滴度的高低。对照组在接种后出现乙肝抗体，抗体滴度超过IU／L，并且持续到观察终点(初次接种后12个月)，为接种成功。抗体滴度不足IU／L，或在观察终点降低到IU／L以下，为部分应答。移植组抗体滴度较前升高IU／L以上，并维持到观察终点(初次接种后12个月)，为接种成功；移植组接种后抗体滴度较接种前升高20IU／L，小于IU／L为部分应答。接种成功和部分免疫应答统称为产生免疫应答。 4．统计学处理：采用SPSS17．0统计学软件。计量资料采用Mean-4-SD表示，多组间比较采用单因素方差分析(One．wayANOVA)，组间两两比较采用LSD检验。率的比较采用x2检验或确切概率法。P0．05为差异有统计学意义。 移植组有2例接种成功，成功率为6．7％。另外有5(16．7％)例产生部分应答，其中3例抗体滴度升高不足IU／L，2例接种过程中抗体滴度超过IU／L，之后逐渐降低，观察终点时抗体滴度低于IU／L。对照组有22例接种成功，成功率为73．33％。部分应答3例，占10％。移植组接种成功率低于对照组，两者差异有统计学意义(表1，图1、2)。 移植组接种成功的2例，原发病均为急性肝衰竭，移植术后均超过5年。病因为急性肝衰竭的受者有44．4％(4／9)产生免疫应答；移植术后超过5年的受者有33．3％(3／9)产生免疫应答。 我国有80％的肝移植受者是乙肝病毒(HBV)相关疾病患者。移植术后HBV复发可迅速导致肝硬化，因此预防HBV复发至关重要。目前乙肝免疫球蛋白(HBIG)联合核苷类似物抗病毒药物已经成为预防肝移植术后乙肝复发的标准治疗旧圳。但是，这种预防方案亦存在一些问题。首先，从卫生经济学角度而言，抗核苷类药物加乙肝免疫球蛋白的组合，需要消耗极高的医疗资源，花费巨大。其次，对术前HBVDNA阳性的患者或术前未能接受拉米夫定(LAM)治疗的患者，术后乙肝复发率可高达14％。第三，该方案即使达到患者无临床复发，但亦不能彻底清除体内HBVDNA。第四，该方案可能诱导病毒变异或耐药，进而促使肝移植术后乙肝复发。此外，长期用药、高额费用、病毒耐药以及药物的副作用亦对患者造成一定困扰。 乙肝疫苗接种是目前预防乙肝病毒感染的重要手段。理论上，通过乙肝疫苗接种使患者产生抗HBs，获得对乙肝病毒的主动免疫是预防肝移植术后乙肝复发的一劳永逸的办法。 成人乙肝疫苗接种的成功率随年龄增高下降，大约在80％一90％。本文成人健康对照组接种成功率为73．3％。成功率较低考虑与本对照组年龄较大、设定接种成功的标准较高有关。与对照组比较，本文肝移植组患者乙肝疫苗接种成功率更低，仅为6．7％。 自年Lauchaa等首次将乙肝疫苗用于肝移植患者以来，不断有学者研究在移植前或移植后应用乙肝疫苗。Carey首次报道了肝移植术后使用乙肝疫苗来预防乙肝复发，但效果不令人满意。国内张建军等一。报告对9例乙肝相关疾病肝移植术后患者进行乙肝疫苗接种，4例乙肝抗体超过10IU／L，免疫应答率为44％。在我们研究中只有2例患者接种成功，免疫应答率仅为6．7％。这种情况与我们设定的接种成功标准较高有关，因为大部分学者认为抗．HBs抗体超过IU／L有较好的保护作用。另外，该组有16．7％患者产生部分应答。日本的一组研究报道，增加接种次数可以提高接种成功率。因此，对于部分应答患者，增加接种次数，仍有希望获得接种成功。 在我们的研究中，年龄、性别、药物浓度、术前HBV—DNA定量、MELD评分、Child—Pugh评分、有无肿瘤等均与肝移植术后乙肝抗体滴度均无明显相关性。原发病为急性肝衰竭，移植术后超过5年的患者接种成功率虽然较高，但亦无统计学差异，可能与样本量小有关。 有报道认为，肝移植术后乙肝疫苗接种成功率低的原因可能与以下因素有关：患者长期服用免疫抑制剂，T淋巴细胞减少，机体对外界抗原的免疫应答降低；大部分肝移植患者年龄较大，本身对乙肝疫苗的应答反应就较差；我国大部分肝移植都是乙肝相关疾病，因为以前感染过乙肝，机体对乙肝病毒产生免疫耐受，乙肝疫苗的抗原刺激不能突破这种免疫耐受，所以不能产生免疫应答。 由于以上种种原因，造成肝移植术后乙肝疫苗接种成功率较低。如何突破机体对乙肝病毒的免疫耐受，增加机体免疫应答反应是提高肝移植术后乙肝疫苗接种成功率的关键。因此，寻求更有效的乙肝疫苗接种方式是我们下一步研究的目标。 参考文献(略) 赞赏
