医院订阅哦！ 肝病用药行业研报目录 肝病用药行业研报（上） 01、肝病介绍 02、肝病治疗概述 03、丙肝 肝病用药行业研报（中） 04、乙肝 05、NASH 肝病用药行业研报（下） 06、肝硬化 07、肝癌 08、总结 06 肝硬化 6.1肝硬化概述 肝硬化是肝脏纤维化达到一定程度的疾病阶段。在我国病毒性肝炎是肝硬化最主要的病因，肝硬化患者约有50%-75%来自乙肝感染，10%-20%来自丙肝感染，5%-10%来自酒精性肝病。从病因变化趋势来看，乙肝所致肝硬化呈下行趋势，丙肝、酒精性肝病、自身免疫肝病所致肝硬化呈上升趋势。我国肝硬化患者数量持续上升，年出院人数达到40万人，人均医疗费用为1.16万元，总医疗费用达46亿元。 6.2肝硬化治疗手段概述 肝硬化的病因各有不同，且常伴有并发症，治疗方案复杂。其治疗方式包括对因治疗(比如抗病毒、戒酒等)，抗炎保肝药(甘草酸制剂、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素类、腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽等)，以及对并发症的治疗。目前尚无治疗肝硬化的特效药，对原发疾病的尽早干预，避免其发展为肝硬化是主要防治方向。 07 肝癌 7.1肝癌概述 肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（HCC）约占90%以上。肝癌的发病率逐年升高，已成为第6位常见的恶性肿瘤，且其恶性程度高，在肿瘤相关病死率中居第2位。在中国，肝癌（HCC）每年发病46.6万人，死亡42.2万人，均位居全球第一。HCC发病隐匿、侵袭性高，多数患者在确诊时已为中晚期，加上常合并有基础性病变，若不经治疗患者整体平均生存期仅为3-6个月。 图19：全球肝癌发病率和死亡情况 早期阶段的肝细胞癌可通过多种手段治疗，包括手术切除、射频消融术、无水乙醇注射术、化疗栓塞治疗等等。肝癌患者中，仅有20%可以接受手术治疗，但手术切除的5年生存率不理想，＞70%患者在5年内出现复发。同时，超过80%患者一经发现就属于晚期，治疗方案选择非常有限，预后较差。目前，HCC的一线治疗药物少，可选方案有限，客观缓解率低，生存获益有限。一线治疗失败后，二线治疗捉襟见肘，药物可及性差。 7.2现有肝癌用药概述 7.2.1索拉非尼 索拉非尼是全球首个获批上市的口服多靶点激酶抑制剂，由拜耳研发，年获FDA批准上市，年获得中国药监局批准进入中国市场，用于治疗不能手术的晚期肝癌患者。 由于受到竞品冲击，年开始，索拉非尼全球销售额走“下坡路”，年实现全球销售收入7.12亿欧元，同比去年下滑14.63%。反观国内市场，索拉非尼在中国公立医疗机构终端的销售额仍保持稳定增长，被纳入版国家医保目录后实现了进一步放量，-医院分别实现销售额1.95亿和3.61亿，同比分别增长7%和85%。 图20：索拉非尼全球和国内历年销售情况 继索拉非尼之后涌现的新靶向药物的头对头研究中，新靶向药物主要终点OS未优于索拉非尼，结果均呈阴性或因严重不良反应事件提前终止试验。 图21：继索拉非尼之后失败的肝靶向药物 7.2.2仑伐替尼 日本卫材研发的多靶点酪氨酸酶抑制剂仑伐替尼，在一线治疗不可切除肝细胞癌的III期全球临床试验(REFLECT研究，和索拉菲尼对照的非劣效试验)中，首要终点OS分别为13.6个月vs12.3个月。次要终点均显著优于索拉非尼组。中位PFS分别为7.4个月和3.7个月，中位TTP分别为8.9个月和3.7个月,ORR分别为24%和9%。仑伐替尼于年8月获FDA批准用于一线治疗无法切除的肝细胞癌(HCC)，年9月中国获批上市。 图22：REFLECT研究在全球人群（左） 或中国亚组数据对比 7.2.3瑞戈非尼 拜耳生产的瑞戈非尼为口服多激酶抑制剂：首个获批的多靶点的肝癌二线用药，瑞戈非尼可阻断涉及肿瘤生长和进展过程中涉及血管生成、肿瘤形成、转移和肿瘤免疫的多种蛋白激酶，包括VEGFR1～3、TIE-2、RAF-1、KIT、RET、RAF-1、BRAF、PDGFR、FGFR以及CSF1R。年4月和12月12日，瑞戈非尼分别被FDA和CFDA批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。 国际多中心Ⅲ期RESORCE研究显示，瑞戈非尼显著改善患者的总生存期（中位OS10.6个月vs7.8个月），瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低37%。 图23：瑞格非尼临床主要数据 7.2.4卡博替尼 卡博替尼是一种c-MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT的多靶点激酶抑制剂，FDA获批甲状腺髓样癌、晚期肾细胞癌、晚期肝细胞癌。CELESTIAL研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，卡博替尼组有更长的中位OS（10.2vs8.0个月）和中位PFS（5.2vs1.9个月），卡博替尼组中高度不良事件的发生率约为安慰剂组的两倍，但总体可控。年1月获FDA批准，用于接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的二线治疗。 7.2.5雷莫芦单抗 雷莫芦单抗是一种单抗药物，FDA批准的首个生物标志物驱动的肝癌疗法，通过阻断VEGFR及其下游相关通路达到促使肿瘤细胞凋亡的目的。REACH-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，结果表明，与安慰剂相比，雷莫芦单抗使先前接受过索拉非尼治疗的甲胎蛋白浓度(AFP)≥ng/mL的肝癌患者的OS提高（8.1个月vs5.0个月）。 年5月获FDA批准用于索拉非尼经治后疾病进展且AFP≥的肝癌患者二线治疗。 目前获批的一二线HCC靶向用药数量仍然相对有限，且全部为多靶点品种，索拉非尼仍为目前肝癌靶向用药领域占比最大的品种，但预计后续将被仑伐替尼超越。 图24：全球部分肝癌靶向用药销售情况（百万美元） 7.3政策影响概述 索拉非尼年在国内获批肝细胞癌，医院的销售额维持在每年1.8亿元左右。年通过医保谈判降价48%进入医保，年销售额上涨近一倍。年，索拉非尼再次降价续约进入医保目录，降幅尚未公布。瑞戈非尼也在年降价46%进入医保，促使其在年销售额大幅上涨。瑞戈非尼降价进医保后，年用药金额也近30万元，医保报销后自付5万以上，对于部分患者仍然具有压力。 图25：索拉非尼与瑞戈非尼谈判降价情况 仑伐替尼作为唯一与索拉非尼竞争的肝癌一线靶向药，其临床试验结果优于索拉非尼。仑伐替尼的年用药金额约40万元，慈善赠药后的年费用13万元，经济可负担的患者可能选此药，预计该药的销售将有明显上涨。 7.4肝癌治疗前景 丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV。感染10年和20年以上的丙肝患者，肝硬化发生率分别为9.2%和15.3%。发展为肝癌的概率为2%-4%。 7.4.1一线治疗仑伐替尼效果突出，期待免疫联合疗法获批 小分子靶向药是目前常规用药：索拉非尼是最早上市的肝癌靶向药，其缺点是ORR低，在Sharp试验中仅为2%。仑伐替尼相对于索拉非尼的ORR和PFS均有明显提高，是目前治疗肝癌疗效最好的小分子靶向药。 免疫单药实验失败：CheckMate中，纳武单抗与索拉非尼的头对头试验结果显示，虽然前者的ORR比后者有明显提高，但PFS和OS没有统计学差异。 免疫联合用药前景良好：联合用药中目前试验结果最好的是帕博丽珠单抗+仑伐替尼，在Keynote-(1b期)试验中，其ORR达到50%，PFS提高到9.7月，进一步的试验数据有待公布。阿特珠单抗+贝伐珠单抗相对于索拉非尼也显示出明显疗效优势，IMbrave中，两者的mPFS为6.8月VS4.3月，前者的OS终点尚未达到。 图26：晚期肝癌一线治疗靶向药临床试验数据 7.4.2双免疫疗法用于二线治疗效果突出 二线治疗已上市的瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗的临床数据相对于对照组优势有限，并没有出现特别亮眼的结果。 ?PD-1单药获批用于肝癌二线治疗：纳武单抗和帕博丽珠单抗均基于二期单臂临床试验结果获批用于二线治疗肝癌，但帕博丽珠单抗的三期临床结果与对照组未达到预设的统计学差异。恒瑞的卡瑞丽珠单抗在二期单臂试验中显示出良好的结果，其ORR和mOS均有大幅提高，目前正在申报生产批件。 ?双免疫疗法效果突出：纳武单抗+伊匹单抗单臂试验结果优异，其ORR和mOS分别可达到31%和22.8月，是目前二线治疗临床试验中的最优结果。 图27：晚期肝癌二线治疗靶向药临床试验数据 7.5肝癌药物临床研究进展 全球来看，针对HCC适应症的有前景的药物研发仍以免疫检查点抑制剂为主，小分子靶向药多数以VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Met等多靶点抑制剂为主。国内恒瑞/信达/君实/百济等位于PD-1研发一梯队的企业均将国内高发的肝癌作为重点布局的适应症领域。小分子靶向药领域部分企业也在布局差异化的HCC用药研发。 图28：国内部分治疗肝癌在研创新药产品梳理 08 总结 8.1带量采购医保目录谈判之下，肝病用药存量市场量增价跌 带量采购之前，国内肝病市场规模预计在亿元左右，其中恩替卡韦是最大的品种，年销售额约60亿元。索拉非尼其次，年销售额约12亿元。在年的带量采购中，恩替卡韦大幅降价进入采购目录。年医保谈判，索拉非尼也大幅降价。再加上替诺福韦的降价，肝病领域的三个大品种均在年降价，预计肝病用药市场将会量增价跌。 8.2肝病领域尚存在巨大未满足需求，创新药具有较大市场空间 丙肝DAA药物在医保谈判推动下，价格降幅明显，将进入存量市场释放时期。预计2-3年内将释放近百亿存量市场，此后每年25亿左右的新增市场呈逐步下降趋势。 治愈性乙肝药物市场空间广阔，万HBV病毒携带者及每年新确诊的百万乙肝患者都是治愈性乙肝药物的潜在患者群体。 我国约有万NASH患者，且随着肥胖、糖尿病、高血脂慢病人群的增加而持续增加。尚无针对性治疗NASH的西药上市。 我国是全球肝癌发病率最高的国家，由于缺乏疗效好的药物，肝癌患者整体生存率低。肝病作为一个大病种，从中期到晚期均缺乏针对性药物，是一片待开垦的空白市场。 全文完！ 往期研报： 中君亚泰：肝病用药行业研报（上） 中君亚泰：肝病用药行业研报（中） 中君亚泰：年8月生物医疗行业投融资月报 ---------END--------- 本文系根据网络文章整理，文章内容不代表本司观点，仅供大家学习交流。 转载｜合作｜交流｜ 识别下方
