慢性肝病患者的抗凝治疗 作者：杨楠,PharmD,VAPaloAltooutpatientpharmacy 翻译：谈继玉，中国人民解放军第医院临床药师 背景介绍 传统意义上，人们认为对于慢性肝病（CLD）患者，因其凝血因子的合成减少，而导致发生静脉血栓栓塞性疾病的风险较低。然而，近年来的研究并不赞成这种慢性肝病患者“自动抗凝”的历史假设。许多研究表明，肝硬化患者与普通人相比，静脉血栓栓塞症（VTE）的风险并没有降低，并且INR升高也不意味着抵消静脉血栓栓塞的风险。 凝血功能变化 肝硬化患者在止血过程中，凝血因子的合成受损的可以通过国际标准化比值（INR），凝血酶原时间（PT）和活化的部分凝血酶原时间（APTT）的升高来反映。除凝血障碍外，肝硬化患者可能还存在血小板减少症，这是由于门静脉高压引起的脾脏和肝脏破坏引起的。CLD患者还具有抗凝蛋白（抗凝血酶III，蛋白S或C）的减少和促凝血因子（凝血因子VIII或血管性血友病因子）的增加。慢性肝病和凝血机制之间的相互作用涉及多种因素，可根据患者临床情况来衡量倾向于出血或栓塞事件。 Fig1.外源性凝血机制（图源:JournalofHepatology) 非CLD患者VTE预防 VTE发病因素包括癌症、年龄、VTE病史、家族史、大型手术、中心静脉置管、化疗、服用雌激素类药物、卧床不动、入住ICU、呼吸衰竭、炎症状态（如炎症性肠病）、肥胖、妊娠/产后、重大创伤、肾病综合征、吸烟、急性内科疾病（如心肌梗死、心力衰竭、呼吸衰竭、感染）、合并其他疾病等。 1.机械预防 适应症：入院时VTE风险低，如预期住院时间少于24小时的小型手术患者、可自由活动的非癌症患者、预计住院时间不超过48小时者。在以上患者中，机械预防可作为单一治疗方案。 禁忌症：疑似或现有深静脉血栓形成（DVT）、急性肢体骨折、外周静脉留置针、影响肢体的皮肤状况、由于患者体型无法很好的匹配装置等。 预防的时机：何时进行机械预防？当患者出血风险高时，将机械方法视为单一疗法。 2.药物预防 禁忌症：正在进行性出血、血小板减少症（血小板50*\L）、可能出现的血小板减少症、肝素诱导的血小板减少症（HIT）、近期进行过高出血风险的大手术、72小时内发生过出血、72小时内进行过或将要进行神经外科手术、潜在的凝血功能障碍、患者目前治疗方案不允许使用抗凝治疗、临终关怀、和短期内无法被控制的高血压等。 药物预防选择 1 肝素：iu,SubQ,q8h；对于BMI40的患者,iu,SubQ,q8h. 2 低分子量肝素：40mg,SubQ,q24h,或者30mg,SubQ,q12h;对肾功能不全患者,30mg,SubQ,q24h. 3 达肝素钠：iu,SubQ,q24h. 4 不能耐受肝素或避免猪提取物的患者,磺达肝癸钠：2.5mg,SubQ,q24h；如果总体重50kg和/或CrCl30mL/min则为禁忌。 5 阿哌沙班：2.5mgPOq12h，用于全髋/膝关节置换术后的VTE预防，或预防复发性VTE. 6 利伐沙班：10mgPOq24h，仅适用于有肝素诱导的血小板减少症（HIT）史的癌症患者或避免猪肉产品的病人，用于全髋/膝关节置换术后的VTE预防，或预防复发性VTE. 7 维生素K拮抗剂。 非CLD患者VTE治疗 ?对于没有相关癌症的VTE，均推荐使用新型口服抗凝药（NOAC）胜于VKA，而VKA治疗推荐等级亦高于LMWH. ?对于与癌症相关的VTE，推荐LMWH优于VKA或任何NOAC. ?对于仅由手术引起的急性中心性DVT或PE患者，或具有高出血风险的患者，抗凝血剂应在3个月后停止。如无阿司匹林使用禁忌症，之后使用阿司匹林预防复发性VTE. ?如果患者在使用非LMWH的抗凝血药物时出现复发性VTE，则转为LMWH；如果在使用LMWH时发生VTE复发，则增加LMWH剂量。 ?上肢DVT：普通肝素或LMWH至少5天，仅在以下情况下需要移除导管（仅适用于已使用导管的患者）：感染、设备失灵、抗凝禁忌、抗凝失败或不需要导管时，使用抗凝血药物不作为是否需要移除导管的关键。在普通肝素或LMWH使用后，再使用VKA超过3个月。 ?什么时候应该开始新的口服抗凝剂？患者可以严格遵从医嘱服药、INR无法被有效控制、肾功能良好CrCL50mL/min、肝功能AST/ALT和胆红素正常或2倍正常上限。 ?什么时候应该避免新的口服抗凝剂？患者无法严格遵从医嘱服药、肾功能或肝功能差、患者目前正在使用p-糖蛋白或CYP3A4的强抑制剂或诱导剂会与新型口服抗凝剂产生药物相互作用、怀孕、双重抗血小板治疗或癌症活动期。 CLD患者VTE的治疗 根据上述信息，CLD不是VTE预防或治疗的绝对禁忌症。根据现有研究，对于房颤（AF）和VTE的CLD患者使用抗凝药是安全的。接下来的问题是：CLD患者何时禁用抗凝剂？答案是：对于非CLD患者和CLD患者的治疗是相同的。详见下表（表中依诺肝素，利伐沙班，阿派沙班，达比加群酯剂量均为正常肾功能，肾衰患者剂量参考说明书）： 门静脉血栓（PVT）的治疗 PVT表现为血栓阻塞或门静脉狭窄。它可能由多种疾病引起，如肝硬化，癌症，腹腔感染和炎症过程。尽管CLD会影响凝血因子参与止血，但研究还表明，一些CLD患者由于PVT而具有高VTE风险，在患有失代偿性肝硬化的个体中具有更高的VTE风险。每年大约有5-10％的晚期肝病患者会罹患PVT，而其中有10-25％的是肝硬化患者。而仅有1％的一般患者人群会罹患PVT。 PVT预防和治疗建议与其他VTE相同。以下是PVT患者的治疗流程图（出处见文章后参考文献）： 抗凝治疗的安全性 CLD患者预防和抗凝治疗是安全有效的。一些研究证实，抗凝治疗不是出血或死亡的独立危险因素。然而，由于CLD患者的凝血状态复杂，主要的挑战是，是否应该在CLD患者中使用抗凝药物进行预防，以及何时采用标准化监测方案。但最重要的是减少出血的发生并提高生存率。 相关文章～ 英文原文上篇：Anticoagulationinchronicliverdisease(CLD)-partI 英文原文下篇：Anticoagulationinchronicliverdisease(CLD)-partII Reference:（向上滑动启阅） [1]KhouryT,AymanAR,CohenJ,DaherS,ShmuelC,MizrahiM.TheComplexRoleofAnticoagulationinCirrhosis:AnUpdatedReviewofWhereWeAreandWhereWeAreGoing.Digestion.;93(2):-59. [2]TripodiA,SalernoF,ChantarangkulV,ClericiM,CazzanigaM,PrimignaniM,etal:Evidenceofnormalthrombingenerationincirrhosisdespiteabnormalconventionalcoagulation. [3]DharA.,MullishB.H.,ThurszM.R.Anticoagulationinchronicliverdisease()JournalofHepatology,66(6),pp.-. [4]Tripodi,A.,Primignani,M.,Chantarangkul,V.etal.Thrombingenerationinpatientswithcirrhosis:theroleofplatelets.Hepatology.;44:–. [5]Tripodi,A.,Primignani,M.,Lemma,L.etal.Detectionoftheimbalanceofprocoagulantvs.anticoagulantfactorsincirrhosisbyasimplelaboratorymethod.Hepatology.;52:–. [6]Gulley,D.,Teal,E.,Suvannasanka,A.,Chalasani,N.,andLiangpunsakul,S.Deepveinthrombosisandpulmonaryembolismincirrhosispatients.DigDisSci.;53:–. [7]Dabbagh,O.,Oza,A.,Prakash,S.etal.Coagulopathydoesnotprotectagainstvenousthromboembolisminhospitalizedpatientswithchronicliverdisease.Chest.;:–1. [8]AldawoodA,ArabiY,AljumahA,AlsaadiA,RishuA,AldorziH,etal:Theincidenceofvenousthromboembolismandpracticeofdeepvenousthrombosisprophylaxisinhos-pitalizedcirrhoticpatients.ThrombJ;9:1. [9]Barclay,S.M.,Jeffres,M.N.,Nguyen,K.,andNguyen,T.Evaluationofpharmacologicprophylaxisforvenousthromboembolisminpatientswithchronicliverdisease.Pharmacotherapy.;33:–. [10]VivarelliM,ZanelloM,ZanfiC,CucchettiA,RavaioliM,DelGaudioM,etal:Prophylaxisforvenousthromboembolismafterresectionofhepatocellularcarcinomaoncirrhosis:isitnecessary?WorldJGastroenterol;16:–. [11]BechmannLP,SichauM,WichertM,GerkenG,Kro?gerK,HilgardP:Low-molecular-weightheparininpatientswithadvancedcir-rhosis.LiverInt;31:75–82. [12]IntagliataNM,HenryZH,ShahN,LismanT,CaldwellSH,NorthupPG:Prophylacticanti-coagulationforvenousthromboembolisminhospitalizedcirrhosispatientsisnotassoci-atedwithhighratesofgastrointestinalbleed-ing.LiverInt;34:26–32. [13]Tripodi,A.,Primignani,M.,Braham,S.,Chantarangkul,V.etal.CoagulationparametersinpatientswithcirrhosisandportalveinthrombosistreatedsequentiallywithlowmolecularweightheparinandvitaminKantagonists.DigLiverDis.;48:–. [14]EfirdLM,MishkinDS,BerlowitzDR,etal.Stratifyingtherisksoforalanticoagulationinpatientswithliverdisease.CircCardiovascQualOut
